Ratos do mesmo sexo dão à luz através da edição genética

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Pássaros fazem isso, abelhas fazem isso – até ratos de laboratório fazem. Mas com a ciência na mistura, criar uma nova vida pode nem sempre exigir uma fêmea e um macho.

Usando a edição genética e células-tronco, pesquisadores da China ajudaram ratos do mesmo sexo a procriar. Embora este feito tenha sido realizado antes com mães de ratos, o novo estudo marca a primeira vez que filhotes de pares de camundongos machos também foram criados.

A tecnologia está longe de estar pronta para uso em humanos. Embora os filhotes de ratos nascidos de duas fêmeas parecessem saudáveis ​​e tivessem seus próprios filhotes, filhotes com dois pais machos morreram logo após o nascimento. Dos 12 nascidos, apenas dois sobreviveram mais de 48 horas.

Ainda assim, o novo estudo, publicado na revista Cell Stem Cell , é um passo encorajador para uma melhor compreensão das barreiras que impedem esse acoplamento genético entre indivíduos do mesmo sexo. O trabalho também levanta uma série de questões éticas entre os especialistas, com a saúde dos futuros filhos sendo a principal preocupação.

“Quando você faz o gene targeting, você pode obter alguns efeitos colaterais indesejados. Você pode alterar outras sequências que não pretendia alterar ”, diz Azim Surani , um biólogo de desenvolvimento da Universidade de Cambridge que não esteve envolvido no estudo. Essas mudanças no genoma são passadas de uma geração para a próxima, junto com quaisquer efeitos colaterais potencialmente negativos.

Neste ponto, os pesquisadores não estão focados em traduzir os resultados para os seres humanos, mas não é uma impossibilidade: “Não podemos afirmar que essa técnica nunca poderia ser usada em seres humanos no futuro”, disse a autora sênior Wei Li, da Academia Chinesa de Ciências

“Vamos ter que pensar muito, como sociedade, sobre qual deve ser o nosso limite para fazer esse tipo de pesquisa”, diz Sonia Suter , professora de direito da Universidade George Washington especializada em bioética e política de saúde.

O novo estudo é um de uma série de trabalhos que tentam contornar um problema chamado imprinting. Em humanos, os genes são agrupados em 23 pares de cromossomos – você herda um conjunto da mãe e outro do pai . No entanto, muitas criaturas não se desenvolvem na mesma configuração. Alguns poucos vertebrados podem ter bebês sem a ajuda genética de um macho – alguns tipos de lagartos, sapos e até mesmo peixes podem ter filhotes sem pai. Muitas vezes, inclusive, essa partenogênese é estimulada quando em cativeiro.

Mas esse não é o caso de mamíferos com uma placenta, o disco de tecido que ajuda a facilitar a troca de nutrientes e resíduos entre mãe e bebê.

“Há uma barreira e ela é o imprinting“, explica Surani. O imprinting acontece durante o desenvolvimento do esperma e do óvulo , quando as “tags” se ligam aos seus cromossomos, influenciando a função do gene. Por algum motivo, o conjunto de tags é diferente nos cromossomos de cada pai. Alguns genes precisam estar ativos no DNA da mãe, outros precisam estar ativos no DNA do pai.

Não é totalmente conhecido por que esse processo acontece em mamíferos placentários, diz Surani, que descobriu o curioso fenômeno em 1984 . Um pensamento geral é que essas tags ajudam a equilibrar o desenvolvimento do embrião. Mas ele enfatiza que os cientistas levantaram muitas explicações.

“Nós simplesmente não sabemos”, diz ele.

Fazendo um rato bimaternal

Para o trabalho mais recente, os cientistas contaram com o que é conhecido como células-tronco embrionárias haplóides. Essas células têm apenas um único conjunto de cromossomos e são cultivadas a partir de espermatozoides ou óvulos, reduzindo o número de marcas genéticas problemáticas.

Os pesquisadores então usaram a “tesoura molecular” conhecida como CRISPR-Cas9 para cortar segmentos conhecidos por serem problemáticos para impressão. Para pares de camundongos, eles tiveram que deletar três locais para se tornarem jovens saudáveis. Para os pares de ratos machos, eles tiveram que cortar sete regiões.

Os próximos passos para camundongos fêmeas foram relativamente diretos: os pesquisadores transferiram as células-tronco alteradas para um óvulo imaturo inalterado, que neste estágio parece uma água-viva sem tentáculos, graças à sua camada protetora gelatinosa, disse o autor sênior do estudo, Baoyang Hu. Os pesquisadores então inseriram o óvulo em um camundongo substituto para o desenvolvimento.

Os machos, no entanto, mostraram-se um pouco mais complicados

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Fazendo um rato bipaternal

“Para fazer um indivíduo, você tem que ter um ovo; os machos não têm óvulos ”, diz Richard Behringer , um biólogo de desenvolvimento da Universidade do Texas que não esteve envolvido no estudo. Assim, a equipe injetou o espermatozóide e as células-tronco embrionárias haplóides em um óvulo imaturo sem seu núcleo, a parte de uma célula que transporta a maior parte de seu material genético.

No início, os pesquisadores descobriram que, se inserissem esse óvulo modificado no útero, ele não cresceria. Eles tiveram que promover seu crescimento fora do útero antes de inserir os filhotes em desenvolvimento no substituto.

Essa dificuldade foi um pouco esperada. Pais machos que dão à luz a jovens sem qualquer contribuição feminina são extremamente raros na natureza. “Antes de começarmos nosso trabalho, nem sabíamos se a reprodução bipaternal poderia ser cruzada ou não”,  Zhikun L, o primeiro autor, escreve em um e-mail.

Esta não é a primeira vez que dois ratos fêmeas têm um filhote de rato vivo. Em 2004, pesquisadores anunciaram o nascimento dos primeiros camundongos de uma dupla materna criada usando técnicas similares de edição genética.

“Mas eles foram mais longe”, diz Monika Ward, da Universidade do Havaí, sobre a nova pesquisa. A equipe chinesa não apenas tentou refinar o método, empregando células-tronco embrionárias haplóides, mas também tentou dissecar os impactos da remoção de várias regiões imprimidas, diz Ward.

Para os filhotes fêmeas, o recorte da terceira região parecia permitir que os filhotes crescessem a uma taxa normal. Para os filhotes machos, a exclusão da sétima região impressa permitiu que os bebês se desenvolvessem a longo termo e reduzisse os problemas de inchaço e respiração vistos com apenas seis deleções genéticas.

Uma questão ética

No geral, os pesquisadores que revisaram o artigo elogiaram o rigor do trabalho. “Eu não posso imaginar pedindo-lhes para fazer mais”, diz Behringer. Não está claro, no entanto, como esse método pode ser usado no futuro – e o que isso pode significar para os humanos.

“É realmente um grande ponto de interrogação ética”, diz Ward.

Embora os filhotes de duas mães tenham crescido normalmente na maior parte e tivessem filhos pequenos, eles ainda poderiam sofrer problemas de desenvolvimento indetectáveis ​​e poderiam se beneficiar de uma análise de saúde muito mais detalhada, diz Surani. Também é ainda desconhecido por que os filhotes dos machos morreram tão rapidamente. No geral, os genes dos machos exigiram uma grande quantidade de manipulação para que os embriões se desenvolvessem completamente. Pode haver regiões remanescentes impressas que impediram sua sobrevivência.

“Em primeiro lugar, para mim, em todas essas coisas, é uma questão de segurança”, diz Suter. “E isso é um grande obstáculo a superar.”

É claro que, mesmo que o método funcione perfeitamente em camundongos, dar o salto para os humanos não é uma tarefa fácil. A similaridade nos padrões de impressão entre ratos e humanos continua sendo uma grande questão. E muitos dos testes médicos atuais feitos em camundongos são “eticamente impossíveis” em humanos, observa um estudo de 2011 da Genome Biology . Os pesquisadores esperam continuar aprimorando seus métodos em outros animais, incluindo macacos.

Mesmo assim, as informações obtidas a partir desses últimos experimentos são importantes e podem nos ajudar a entender melhor o papel de vários genes no desenvolvimento.

“Se eles continuarem com isso e brincarem com esses genes impressos … aprenderemos muito”, diz Ward. Acredita-se que o imprinting genômico desempenhe uma série de papéis no desenvolvimento de traços, doenças e até mesmo em como outros tratamentos de infertilidade funcionam.

A pesquisa também pode servir como mais uma chamada para considerar a abertura de pesquisas sobre células-tronco embrionárias e edição de genes nos EUA, onde o financiamento é severamente limitado para este tipo de trabalho, e uma complexa rede de leis restringe o sopro de estudos.

“Porque nós tivemos tanta limitação neste tipo de pesquisa, eu não acho que nós realmente pensamos sobre isso”, diz Suter. O que é considerado seguro? Qual é a justificativa adequada para seu uso? Quem terá acesso a essas tecnologias? Afinal de contas, se a tecnologia se desenvolve sob as diretrizes éticas e médicas corretas, pode dar esperança para casais do mesmo sexo terem filhos geneticamente relacionados, concedendo acesso semelhante à assistência para a gravidez que outros casais já têm.

“Pessoalmente, penso que, se encararmos a incapacidade dos casais do sexo oposto se reproduzirem como algo que merece intervenção tecnológica”, diz Suter, “parece-me que não podemos fazer um argumento coerente contra deixar casais do mesmo sexo façam a mesma coisa.”

Fonte: National Geographic

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